Seit dem ersten Drittel des 13. Jahrhunderts strebte Lüneburg nach wirtschaftlicher und politischer Unabhängigkeit von seinem Stadtherrn. Beides ermöglichten die Gewinne aus der Salzherstellung, auf die sich der Rat steigenden Einfluss zu verschaffen wusste. Bereits 1229 erhielten die Sülzbegüterten das Recht, alljährlich den Sodmeister als leitenden Beamten der Saline zu wählen. Es handelte sich in der Regel um den Angehörigen eines Ratsgeschlechts. 1227 und 1239 erlangte Lüneburg für seine Bürger Zollprivilegien in Braunschweig und Hamburg 1269 erwarben die Sülzbegüterten die Pfannenschmiede der Saline und 1273 die Neue Saline, verbunden mit dem Verbot, neue Salzwerke im Fürstentum Lüneburg anzulegen. 1293 verkaufte der Landesherr den Ständen im Fürstentum das Münzrecht, wobei die Stadt Lüneburg den größten Teil der Kaufsumme bezahlte.

Das Handelsmonopol für das lange Zeit rare Salz ließ Lüneburg bis um 1600 nicht nur wirtschaftlich, sondern auch kulturell erblühen. Trotz des Wegfalls der Residenz nach 1371 blieb seine Zentralfunktion erhalten. Erst mit der frühabsolutistischen Herrschaftspraxis und dem Merkantilismus setzte der langsame Niedergang Lüneburgs ein. Der Hanse verbunden blieb die Stadt bis ins 17. Jahrhundert, nachdem sie zwischen 1363 und 1530 zu etwa 350 hansischen Tagfahrten, meist Quartiers- oder Drittelstagen, Vertreter geschickt und solche zu 23 Hansetagen in ihren Mauern empfangen hatte. 1615 beteiligte sich Lüneburg zum letzten Mal an einem hansischen Unternehmen und schickte mit Lübeck, Hamburg, Bremen und Magdeburg Truppen zur Befreiung Braunschweigs von landesherrlicher Belagerung.

Von den Beschwernissen und Verheerungen der Kriege des 17. und 18. Jahrhunderts konnte sich Lüneburg erst in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts erholen, als es nach dem Bau der Eisenbahn von Hannover nach Harburg Anschluss an moderne Verkehrsinfrastrukturen fand. Das alte Salzwerk entwickelte sich zu einem Betrieb der chemischen Industrie, während die Solebadeanstalt als sein Ableger eine regionale Gesundheitseinrichtung von nicht unerheblicher Bedeutung wurde.

Durch die Ansiedlung weiterer Fabriken wuchs nicht nur das industrielle Potential, sondern die Stadt strebte seit dem letzten Drittel des 19. Jahrhunderts über ihre mittelalterlichen Begrenzungen hinaus. Die Hannoversche Landdrostei und später die Preußische Bezirksregierung verstärkten die Zentralität der Stadt. Dazu kam eine Reihe von Gerichten und zusätzlichen Bildungseinrichtungen wie die Lehrerbildungsanstalt, aus der sich nach dem 2. Weltkrieg die Pädagogische Hochschule und schließlich die Universität Lüneburg entwickelte.

Die beiden Weltkriege haben Lüneburg unzerstört gelassen, doch litt die Stadt lange unter dem Fehlen von Arbeitsplätzen und Wohnungen sowie einem außerordentlichen Zustrom von Flüchtlingen. Gerade diese gründeten aber auch neue Betriebe und schufen dringend notwendige Arbeitsmöglichkeiten. Zwar waren die Britischen Besatzungstruppen, die die deutschen militärischen Anlagen weiternutzten, durchaus ein Wirtschaftsfaktor, doch behinderten sie gleichzeitig den Ausbau des zivilen Wirtschaftsstandortes Lüneburg. Erst in den sechziger Jahren ging es damit aufwärts, was sich auch in der Stadtentwicklung bemerkbar machte. Rund um die Altstadt entstanden neue Wohngebiete, und seit den 70er Jahren erlangte auch der Schutz der historischen Bausubstanz erhöhte Bedeutung.

Die Ausweisung von Sanierungsgebieten half, den Charakter der Altstadt als Wohnquartier zu bewahren. Nicht nur einzelne Bauwerke, sondern ganze Ensembles wurden als denkmalwürdig eingestuft, wobei das bedeutendste sicher das zwischen dem Ende des 13. und Anfang des 18. Jahrhunderts erbaute Rathaus ist. Inzwischen ist die Stadt bestrebt, zusammen mit den umliegenden Landschaftsschutzgebieten in die Liste des Weltkulturerbes aufgenommen zu werden.

Mit dem Bau des Elbeseitenkanals und der Autobahn A 250 wurden im letzten Viertel des 20. Jahrhunderts zwei zukunftsträchtige Infrastrukturmaßnahmen abgeschlossen. Von noch höherer Bedeutung erwies sich die Konversion aufgegebener Kasernenanlagen zu Wohnbereichen bzw. zu einer Campusuniversität. Die Universität Lüneburg, umgewandelt zu einer Stiftung, fusionierte im Jahr 2005 mit der Fachhochschule Nordostniedersachsen und hat nun eine doppelte Vorbildfunktion.

Die Bevölkerungszahl Lüneburgs bewegte sich in der Hansezeit zwischen 10.000 und 12.000 Einwohnern und stieg bis zum Beginn des 30jährigen Krieges auf rund 14.000. Die Kriege des 17. und insbesondere des 18. Jahrhunderts ließen die Zahl auf etwa 9.500 schrumpfen. Erst mit Beginn des 19. Jahrhunderts trat eine spürbare Wende ein, und die Bevölkerungszahl der Hansezeit wurde wieder erreicht. Bis zum 2. Weltkrieg stieg sie langsam auf 39.000 Einwohner, betrug danach kurzzeitig etwa 65.000 und liegt heute bei rund 70.000. Eingemeindungen bescheidenen Umfangs erfolgten 1943 und im Zuge der Gebietsreform von 1974. Lüneburg ist seit 1994 Oberzentrum und gehört zur Metropolregion Hamburg.